Yusril pernah bekerja di Sekretariat Negara sebagai penulis pidato Presiden Soeharto dan B.J. Habibie, kemudian menjadi anggota DPR/MPR RI, dan selanjutnya menjabat sebagai Menteri Hukum dan Perundang-Undangan, Menteri Kehakiman dan Hak Asasi Manusia dan Menteri Sekretaris Negara Republik Indonesia.
Dia memulai kariernya sebagai pengajar di Fakultas Hukum Universitas Indonesia dalam mata kuliah Studia Islamica, Hukum Tata Negara, Perbandingan Hukum Tata Negara, Teori Ilmu Hukum dan Filsafat Hukum.
Keluarga
Yusril Ihza Mahendra menikah dengan Rika Tolentino Kato, wanita berdarah campuran Jepang-Philipina yang memilih untuk memeluk agama Islam pada tahun 2006. Rika Kato kemudian menjadi warganegara Indonesia.
Dari pernikahan itu mereka memperoleh dua orang anak masing-masing Ishmael Zacharias Mahendra dan Anissa Zulaikha Mahendra. Sebelum menikah dengan Rika Kato, Yusril menikah dengan Kessy Sukaesih, wanita berdarah Sunda-Betawi, namun perkawinan dengan Kessy Sukaesih itu berakhir dengan perceraian pada 2005.
Dari perkawinannya dengan Kessy Sukaesih, Yusril diikaruniai empat orang anak yakni Yuri Kemal Fadlullah, Kenia Khairunissa Mahendra, Meilany Alissa dan Ali Reza Mahendra.
Yusril adalah putra ke-6 dari 11 bersaudara dari pasangan Idris bin Haji Zainal Abidin dan Nursiha Binti Jama Sandon. Keluarga dari pihak ayahnya berasal dari Johor.
Kakek buyutnya, Tengku Haji Mohammad Thaib, merupakan seorang bangsawan Kesultanan Johor di masa lampau. Jejak leluhurnya ada di Pulau Lingga dan Pulau Penyengat di Provinsi Kepulauan Riau sekarang. Keluarga ayahnya telah menetap di Belitung sejak akhir abad 19.
Sedangkan keluarga pihak ibunya berasal dari Aie Tabik, Payakumbuh, Sumatera Barat. Kakeknya dari pihak ibu, Jama Sandon, seorang keturunan Persia, cucu dari seorang ulama yang oleh masyarakat dikenal dengan nama Datuk Keramat Lais, yang menyebarkan agama Islam di Belitung atas perintah dari Sultan Aceh pada abad ke-18.
Pada abad ke-19, keluarga neneknya dari pihak ibu pergi merantau dari ranah Minangkabau ke daerah Kampar di Provinsi Riau sekarang, dan akhirnya mereka menetap di Pulau Belitung. Kakek Yusril dari pihak ayah, Haji Zainal Abidin bin Haji Ahmad dikenal sebagai seorang ulama yang disegani di Pulau Belitung. Sementara ayahnya, Idris bin Haji Zainal juga dikenal sebagai ulama berhaluan moderat, aktivis Partai Masyumi, seniman dan sutradara teater tradisional.