PDIP kemudian memenangkan Pemilihan Umum Tahun 1999, tetapi Megawati kalah sebagai Presiden pada Sidang Umum Majelis Permusyawaratan Rakyat (MPR). Dia pun menjadi wakil dari Presiden Aburrahman Wahid.
Pada 23 Juli 2001, MPR secara aklamasi memilih Megawati sebagai Presiden ke-5 Republik Indonesia untuk masa periode 2001 sampai 2004.
Selama masa pemerintahanya, Megawati membentuk Komisi Pemberantasan Korupsi (KPK) pada 2003. Dia juga melakukan kebijakan privatisasi BUMN pada 2003.
Semasa kepemimpinannya banyak penekanan dari penguasa Presiden Soeharto. PDI terbecah belah dengan kepemimpinan Mega dan Soerjadi. Puncaknya bentrok fisik perubatan kantor PDI di Jalan Diponegoro yang berujung peristiwa 27 Juli 1996 kelabu yang memicu kerusuhan di Jakarta.
Sehubungan ada kedua pimpinan PDI, PDI kelompok Mega melakukan kongres PDI sekaligus mengganti nama PDI menjadi PDI Perjuangan, pada 1998, dan menjadi Ketua Umum PDIP 1998-2000. Sejak itu, Mega menjadi ketua umum PDIP berturut-turut untuk periode 2000-2005, 2005-2010, 2010-2015 dan 2015-2020.
Awal Era Reformasi, PDIP memenangkan Pemilu 1999. Meski pemenang Pemilu, Mega dalam pemilihan presiden lewat MPR kalah suara oleh Abdurrahman Wahid.
Presiden Abdurrahman hanya bertahan dari 1999-2001. Mega yang waktu itu sebagai Wapres menggantikannya menjadi Presiden periode 2001-2004.
Pada Pilpres berikutnya 2004 dan 2009, dalam situs laman KPU, Mega maju kembali menjadi calon presiden tapi belum berhasil. Mega tidak putus asa. Dia tetap berjuang lewat partainya dan perwakilannya di DPR sebagai oposisi pemerintah.
Pada 8 Juni 2013, suami Megawati, Taufik Kiemas meninggal dunia di Singapore General Hospital karena penyakit jantung. Taufik dimakamkan di Tamam Makam Pahlawan Kalibata pada 9 Juni 2013.
Pada Pemilu 2014, Mega berjuang kembali, kali ini, dengan mencalonkan kader partai PDIP Joko Widodo sebagai capres 2014. Hasil kerja kerasnya menuai hasil. Capresnya terpilih sebagai presiden masa bakti 2014-2019.