Puncak kariernya sebagai wakil rakyat, Khofifah dipercaya menjadi Wakil Ketua DPR RI pada 1999.
Di masa kepemimpinan Presiden Gus Dur, Khofifah ditunjuk menjadi Menteri Negara Pemberdayaan Perempuan sekaligus Kepala Badan Koordinasi Keluarga Berencana Nasional dari 1999 hingga 2001.
Setelah mengemban dua jabatan penting negara, Khofifah kembali menjadi wakil rakyat sejak 2004 hingga 2006.
Pada masa kepemimpinan Presiden Joko Widodo atau Jokowi, Khofifah dipercaya menjadi Menteri Sosial. Hanya empoat tahun Khofifah menjadi Menteri Sosial hingga akhirnya terpilih sebagai Gubernur Jawa Timur dalam Pilkada Jawa Timur periode 2019-2024.
Khofifah yang berpasangan dengan EMil Elistyanto Dardak berhasi mengungguli pasangan Saifullah Yusuf dan Puti Guntur Soekarno.
Pilkada Jawa Timur 2019 merupakan kontestasi politik Jawa Timur kedua yang diikuti oleh Khofifah. Pada Pilkada Jatim 2013, Khofifah mengikuti pemilihan namun gagal. Baru di periode 2019 Khofifah memenangkan kontestasi tersebut.
Sepak terjang Khofifah di dunia sosial dan politik yang membuat Ketua PBNU, Yahya Cholil Staquf memilihnya masuk dalam kepengurusan PBNU. Kini, Khofifah dipercaya menjadi Ketua Tanfidziyah PBNU periode 2022-2027.
Baca Juga: Korupsi Dana Hibah, KONI Lampung Kembalikan Kerugian Negara Rp 2,5 Miliar