Anwar sebenarnya dilarang mencari jabatan politik hingga April 2008, tetapi sebelum pemilihan umum majelis rendah yang digelar Maret, ia aktif berkampanye atas nama PR. Kesetaraan etnis, toleransi beragama, dan pasar terbuka menjadi pesan-pesan yang gencar disampaikan koalisi itu—dan banyak menerima dukungan.
PR pun berhasil mematahkan koalisi BN yang berkuasa di parlemen, yang sebelumnya hanya berhasil dikalahkan sekali sejak Malaysia meraih kemerdekaan pada tahun 1957.
Sebagai pemimpin oposisi utama, Anwar memenangkan pemilihan sela dan duduk di majelis rendah pada Agustus 2008. Segera setelah mengamankan kemenangan telak di kampung halamannya di distrik Permatang Pauh, Penang, ia melancarkan kampanye untuk menjatuhkan pemerintahan Abdullah, yang dinaungi oleh UMNO.
Akhirnya, pada Oktober, Abdullah mengumumkan ia akan mengundurkan diri pada bulan Maret tahun berikutnya. Pada April 2009, Najib Razak, yang juga berasal dari UMNO, menggantikan Abdullah. Anwar menjadi rival politik utamanya.
Sebelum pemilu 2008, Anwar kembali menghadapi tuduhan sodomi. Ia akhirnya dibebaskan dari tuduhan tersebut pada awal tahun 2012 setelah proses pengadilan selama dua tahun. Meski demikian, sesaat sebelum pemilu 2014, pengadilan banding membatalkan pembebasannya, dan ia dijatuhi hukuman lima tahun penjara. Setahun kemudian, Pengadilan Federal Malaysia mengukuhkan vonis dan hukuman tersebut. Anwar membantah tuduhan itu dan menyebut telah terjadi "konspirasi politik."
Ketika pemerintahan Najib Razak terlibat dalam skandal keuangan dengan dugaan penggelapan miliaran dolar dari dana pembangunan negara, Mahathir kembali masuk ke dunia politik Malaysia dan menjadi pemimpin oposisi. Ia menyatakan bahwa jika terpilih sebagai PM, dia akan berusaha mendapatkan pengampunan kerajaan atas nama Anwar, yang akan memungkinkannya kembali ke ranah politik.
Mahathir juga berjanji untuk mundur setelah dua tahun dan menyerahkan jabatan itu kepada Anwar. Pada pemilihan 2018, koalisi oposisi pimpinan Mahathir berhasil mengakhiri pemerintahan BN selama enam dekade. Usai menjabat, Mahathir mengajukan petisi kepada Sultan Muhammad V untuk mengampuni Anwar, dan pada 11 Mei 2018, Mahathir mengumumkan bahwa raja telah menyetujui permintaan itu. Anwar pun dibebaskan lima hari kemudian.
Sebelum sempat memenuhi janjinya, pemerintahan Mahathir runtuh pada Februari 2020, menyusul pembelotan yang dilakukan beberapa anggota.
Anwar pun akhirnya berhasil menduduki jabatan sebagai Perdana Menteri Malaysia usai pemilu yang digelar pada November 2022 berakhir dengan terjadinya parlemen gantung, dan Raja Malaysia Yang di-Pertuan Agong Al Sultan Abdullah setuju untuk mengangkat Anwar sebagai PM berikutnya.