Pada APS, sistem kekebalan menghasilkan antibodi abnormal yang disebut antibodi antifosfolipid. Protein target ini melekat pada molekul lemak (fosfolipid), yang membuat darah cenderung menggumpal.
Tidak diketahui apa yang menyebabkan sistem kekebalan tubuh menghasilkan antibodi abnormal. Seperti halnya dengan kondisi autoimun lainnya, faktor genetik, hormonal, dan lingkungan diperkirakan berperan.