Keluarga pertama adalah si Pendiam Taek (Park Bo Gum) yang tinggal bersama ayahnya Moo Sung (Choi Moo Sung).
Kemudian ada Dong Ryong (Lee Dong Hwi) yang tinggal di seberang rumah Taek. Lalu ada keluarga Duk Sun (Lee Hye Ri) si lugu yang selalu di-bully oleh kakak perempuannya, Bo Ra (Ryu Hye young).
Kemudian ada Sun Woo (Go Kyung Pyo), si anak sempurna yang sangat menyayangi adik perempuannya, Jin Joo (Kim Seol). Sun Woo tinggal bersama Ibunya Sun Young (Kim Sun Young) sedangkan ayahnya meninggal setahun yang lalu.
Keluarga terakhir adalah keluarga Jung Hwan (Ryu Jun Yeol) yang memiliki seorang kakak, Jung Bong (Ahn Jae Hong).
Jung Hwan adalah anak yang pendiam dan diam-diam dikisahkan menyukai Duk Sun. Dalam Reply 1988 juga diceritakan juga kisah cinta segitiga antara Taek, Duk Sun dan Jung Hwan.

Twenty Five Twenty One mengisahkan tentang sejumlah anak muda yang menghadapi tantangan tantangan hidup mulai dari karier, pendidikan, impian, cinta dan persahabatan.
Adanya krisis keuangan di Korea Selatan ternyata berdampak pada kehidupan Na Hee Do, Baek Yi Jin, Ko Yu Rim, Moon Ji Woong dan Ji Seung Wan. Mereka pun bertemu dan menghadapi perjalanan hidup yang penuh tantangan.
Tak ketinggalan kisah cinta antara Baek Yi Jin dan Na Hee Do serta Moon Ji Woong dan Ko Yu Rim. Baek Yi Jin dan Na Hee Hubungan Do yang saling mendukung satu sama lain, serta Moon Ji Woong yang pantang menyerah menyerah untuk mendapatkan hati Ko Yu Rim yang menambah keseruan dari drama ini.
Baca Juga: 4 Drama Korea Bergenre Misteri, Alurnya Tak Bisa Ditebak
Dengan semangat juang dan semesta emosi yang dalam, drama ini memiliki daya tarik emosional yang mirip dengan When Life Gives You Tangerines, terutama dalam menggambarkan kesulitan dan perkembangan karakter yang dijalani oleh para tokohnya.