Berbagi pemikirannya tentang mengapa ia terjun ke dunia musikal, Yoo berkata dalam sebuah wawancara tahun 2024 dengan Elle Korea, “Menurutku, membuat musikal adalah pilihan yang tepat. Aku tidak melakukannya karena ada yang menyuruhku. Kenyataan bahwa aku aktif di berbagai bidang membuatku terlihat seperti aktor yang menyukai tantangan dan mencari hal-hal baru. Faktanya, aku menyukai tantangan. Ketika aku mengingat kembali tahun 2015, aku merasa seperti itu. Bagaimana aku bisa dengan berani memilih musikal ‘song-through’ yang hanya terdiri dari lagu-lagu dan tanpa dialog (tertawa)? Kurasa aku melakukannya karena aku tidak tahu apa-apa, dan berkat itu, aku belajar banyak.”
Selain itu, aktor tersebut juga telah mendapatkan peran utama dalam beberapa acara TV dan film seperti Warm and Cozy (2015), Perfect Proposal (2015), Love, Lies (2016), Mr. Sunshine (2018), Hospital Playlist musim 1 (2020), Hospital Playlist musim 2 (2021), The Interest of Love (2022) dan Vanishing (2022).
Sebagai salah satu drama Korea dengan rating tertinggi sepanjang masa, episode terakhir Hospital Playlist musim 2 mencatat rata-rata penonton nasional sebesar 14 persen. Sementara itu, film thriller kriminal Vanishing, yang disutradarai oleh sutradara film Prancis Denis Dercourt, menikmati pemutaran perdana khusus di Festival Film Internasional Busan ke-26.
Yoo Yeon-seok berperan sebagai Juru Bicara Kepresidenan Baek Sa-eon dalam acara populer tahun 2024 When the Phone Rings.